春華秋實，未來可期丨胡夕春教授： ARX788的研發之路

      乳腺癌作為女性疾病中的常見疾病，隨著醫療水平的進步，乳腺癌的診療技術已經得到很大程度發展。乳腺癌是一種多基因改變而導致的復雜病理變化，不同患者病理和臨床特征不同。在乳腺癌的分子分型中，根據雌激素受體、孕激素受體、HER2 表達水平將乳腺癌分成了 Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 過表達型和基底樣型，不同的分子分型預后不同，相應的治療手段也不同。近日，在2021 SABCS會議上，ACE-Breast-01研究更新了國產創新藥ARX788的研究數據。為此，【ONCO前沿】特邀復旦大學附屬腫瘤醫院胡夕春教授為我們詳細解讀ARX788的研發歷程以及ADC藥物的發展現狀。

           胡夕春 教授

• 主任醫師、博士生導師

• 復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科主任、臨床試驗機構常務副主任

• ESMO乳腺癌Faculty Member

• ABC5 panelist

• 中國抗癌協會多原發和不明原發腫瘤專委會主委

• 中華醫學會腫瘤分會腫瘤內科專委會副主委

• 上海市化療質控中心主任

• 中國研究型醫院學會乳腺專委會副主委

• 中國抗癌協會乳腺癌專委會常委兼秘書長

• 上?？拱﹨f會癌癥康復和姑息治療專委會主委

• 國家食品藥品監督管理局審評中心審評專家
  

  
  

  
  

ADC藥物崛地而起， 高效背后暗藏怎樣的玄機
      抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類通過連接頭將細胞毒性藥物連接到單克隆抗體的靶向生物藥劑，使單克隆抗體作為載體將小分子細胞毒性藥物以靶向方式高效地運輸至目標腫瘤細胞中。有關ADC藥物的發展現狀，胡夕春教授表示：抗體藥物偶聯物英文縮寫ADC中的“A”代表單克隆抗體，“D” 代表小分子細胞毒藥物，“C”代表連接頭（Linker）。既往化療占據了腫瘤藥物的主流地位，隨著靶向治療出現，豐富了腫瘤患者的藥物選擇，更多新型藥物也投入了研發。小分子細胞毒藥物通過連接頭與單克隆抗體連接在一起，相當于精準指導的導彈，借助抗原抗體的特異性，將高效的“核彈頭—細胞毒藥物”運輸至目標腫瘤細胞。這一技術問世后，成功應用在乳腺癌在內的多種惡性腫瘤中。截止2021年9月，全球目前已有14款ADC藥物獲得批準用于臨床（包括血液系統腫瘤和實體瘤領域）。

ADC藥物：更新換代，青出于藍勝于藍

      第一代獲批用于乳腺癌的ADC藥物即T-DM1，KATHERINE研究和EMILIA研究證實其在HER2+乳腺癌晚期二線治療和輔助治療中的應用價值。作為ADC藥物的領頭羊，第一代ADC藥物的研發無疑是最艱難的，第二代ADC藥物在此基礎進行改良，就相對于容易許多。2021 歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會議公布的DESTINY-Breast03研究數據顯示，第二代ADC藥物DS-8201在治療線數二線及以上的HER2+晚期乳腺癌（ABC）中，研究者評估的中位無進展生存期（PFS）達25.1個月，這一結果非常令人振奮。

戈沙妥珠單抗（SG）是一款應用三線及以上轉移性三陰乳腺癌（TNBC）的ADC藥物，由抗TROP-2單抗和細胞毒藥物SN-38組成。其在ASCENT研究中同樣看到了令人驚喜的成果，不僅改善了PFS和ORR，中位OS也得到了大幅度延長（12.1個月 vs. 6.7個月）。這樣的結果可謂是完全打破了人們對TNBC晚期藥物療效的傳統思維。

      上述各類ADC藥物取得的優異成績，讓我們意識到ADC藥物藥物有很大的發展空間和應用前景，中國自主創新的ADC藥物更要緊跟國際潮流，迎頭而上。A166、ARX788、RC48和dp303c等藥物均屬于我國自主創新的第二代ADC藥物。目前，RC48已在胃癌領域取得成功，相較于T-DM1的失敗，RC48能夠取得突破，極大的鼓舞了人們對國產ADC藥物的信心。

ARX788：全方位布局，精準出擊

      ARX788由抗HER2單克隆抗體和毒素小分子AS269兩部分組成?？笻ER2單克隆抗體可與人HER2特異性結合，AS269為高效微管抑制劑，可抑制細胞生長。ARX788與細胞表面HER2結合，通過內吞作用進入細胞，在溶酶體中被水解，釋放出pAF-AS269（修飾氨基酸連接毒性分子），pAF-AS269結合微管，誘導細胞周期停滯及死亡。談及ARX788的研究進展，胡夕春教授說道：目前，ARX788的Linker技術已取得專利，在乳腺癌、胃/胃食管結合部腺癌和實體瘤領域均展開了相應探索

      ACE-Breast-01是一項在69例接受過大量預治療的中國轉移性HER2+乳腺癌患者（中位既往治療線數為6，范圍：2-17）中進行ARX788治療的開放性、單中心、劑量遞增研究（ZMC-ARX788-111）。對于這項研可謂是投注了大量心血，并沒有急于出成果而加快I期臨床試驗進度。之所以有意將前進步伐放緩，正是考慮到安全性問題?；熕幬?、分子靶向治療藥物等多種藥物均會引起間質型肺疾?。↖LD），如：DS-8201在早期臨床研究期間就曾出現6名患者死于ILD的情況。因此，考慮到ARX788同樣存在發生ILD的風險，經過充分的療效和安全性觀察，我們制定了一套SOP流程，為的就是充分保證入組患者使用ARX788的安全。

      有了這些基礎保障，我們分別在2020年和2021年向圣安東尼奧（SABCS會議）進行了投稿?；诂F階段數據顯示，1.5 mg/kg Q3W隊列中19例患者顯示臨床緩解，經證實的客觀緩解率為66%（19/29，精確95%CI，45.7%-82.1%。不得不說，接近70%的有效率讓我們對ARX788接下來的II/III期全球試驗抱有無限期待。也非常高興接受此次的采訪，讓擁有我國自主知識產權的ADC高效藥物被更多學者和患者了解和認識。

好事多磨，對患者負責作為首要原則

      一個藥物的成功研發，往往都不是一帆風順的，這其中往往要經歷諸多磨難，有關ARX788在探索過程中所遇到的困難，胡夕春教授分享到：基于臨床工作中的體會，我個人認為“一般來說，高效的抗腫瘤藥物往往它的毒副反應也更大”。所以，在ACE-Breast-01研究的開展中，最大的困難莫過于預防和處理ILD的發生。以往臨床試驗觀察期即1周期（21-28天），但是ARX788肺部毒性的處理原則以及嚴重程度需不斷摸索以保證用藥安全，于是我們將觀察期延長至4周期（84天），觀察期延長意味著要花費更長時間，付出多倍辛苦，這無形當中加重了研發壓力。但好在最終的回報還是比較令人欣慰的，讓我們收獲了一個高效且安全性可控的藥物。

      繼2020年投稿后，我們再次向2021 SABCS會議進行投稿的原因，則是為明確ARX788高效人群。由于一大部分入組患者既往已接受多線治療，如曲妥珠單抗、拉帕替尼和吡咯替尼等，所以非常有必要明確在既往接受不同治療的患者中，ARX788究竟更適合哪類人群?；诂F有的數據證明，ARX788與其他抗HER2治療藥物并未發生交叉耐藥情況，對所有患者均有效，個別患者在用藥近兩年后，腫塊情況已趨于消失，進一步證實了ARX788的有效性。

知己知彼，爭當先鋒
      現如今，在我國獲批上市可用于HER2+乳腺癌的ADC藥物僅有T-DM1，EMILIA研究顯示，T-DM1在既往接受過2線治療患者中的客觀緩解率為43.6%，而ARX788的有效率為66%，療效上更勝一籌。安全性方面，T-DM1主要不良反應集中在血液毒性和肝臟毒性；對比之下，ARX788發生惡心嘔吐，血細胞、中性粒細胞和血小板下降的情況都較少；眼部毒性和肺部毒性更為常見，但借助于上述的SOP流程，不同毒性均能得到相應的處置，如：當患者出現無明顯誘因的咳嗽和肺功能下降，我們就會及時作出預判是否出現ILD，并作出處理。從我們的初步數據來看，用藥期間，發生I/II級ILD是無需永久停藥的，這點也不同于DS-8201?？偟膩碚fARX788的毒副反應可預防，可處理，無需過度擔心其安全問題。

造福更多乳腺癌患者，未來可期
      ARX788是由中美共同研發，由于中國批準用于HER2+乳腺癌的藥物種類明顯少于美國，所以在關鍵性II/III期臨床試驗的研究設計參照了中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南推薦，對照組為晚期二線治療金標準拉帕替尼+卡培他濱。但是未來隨著DS-8201和圖卡替尼等藥物在中國廣泛應用，DS-8201和圖卡替尼治療失敗的患者下一步治療方案選擇目前還無法獲得答案。但這部分人群也需要治療，我們也要為其尋找到適合的藥物，因此有必要進一步探索ARX788在這類人群中的有效率。好在在美國已經有臨床試驗探索ARX788對這群患者的療效了，可供我們完全借鑒。此外，對于這樣一個高效藥物，我們也希望他可以將治療線數前移，用在晚期一線治療、輔助治療甚至新輔助治療階段，但飯要一口一口吃，我們要腳踏實地，一步一個腳印的實現這些目標。